毛囊再生是皮肤组织修复与再生领域的重要课题，其核心在于表皮与真皮细胞的精密协作。近年来，《Stem Cell Research & Therapy》发表的一项研究（Chen et al., 2020）首次明确证实，PI3K/Akt 信号通路是表皮干细胞（Epi-SCs）与皮肤来源前体细胞（SKPs）协同介导新生毛囊（de novo hair follicle）形成的必需机制，为理解毛囊再生的分子调控网络提供了关键线索。

一、研究背景：毛囊再生的 “细胞协作谜题”

毛囊的发育与再生依赖上皮 - 间充质细胞的动态互作。已知表皮干细胞（Epi-SCs，来源于表皮，表达 CD49f）负责毛囊上皮结构的形成，而皮肤来源前体细胞（SKPs，来源于真皮，表达 nestin）参与毛乳头（毛囊的 “营养调控中心”）的分化。然而，这两种细胞如何通过信号交流启动毛囊新生，其核心调控通路长期不明确。

既往研究大多聚焦于 Wnt 通路在毛囊发育中的作用，但 Wnt 通路主要参与胚胎期毛囊形态发生，对成体损伤后的新生毛囊再生的解释有限。因此，探索成体毛囊再生中上皮 - 间充质细胞互作的关键信号，成为该领域的重要科学问题。

二、研究方法：从细胞追踪到通路验证的系统性设计

为解析 PI3K/Akt 通路的功能，研究团队采用了 “体外共培养 + 体内移植 + 分子干预” 的多层次实验体系：

1.细胞分离与标记

从新生 C57BL/6 小鼠皮肤分离 Epi-SCs（利用其高黏附性特征），并通过逆转录病毒标记 tdTomato（红色荧光）；从 GFP 转基因小鼠分离 SKPs（悬浮成球生长），天然携带绿色荧光。这一标记体系可实时追踪两种细胞的动态行为。

2.3D 共培养与结构观察

将 1×10⁶ Epi-SCs 与 2×10⁶ SKPs 混合于 Matrigel 中体外培养，通过共聚焦显微镜观察发现：两种细胞在 36 小时内自发迁移、重组，形成 “表皮样外层（Epi-SCs）+ 真皮样内层（SKPs）” 的双层结构，模拟了皮肤的基本组织架构

3.体内移植与再生追踪

将上述细胞 - 基质复合物移植到裸鼠背部 2mm 全层皮肤伤口，通过双光子显微镜动态追踪显示：

·移植后 5 天，形成稳定的表皮 - 真皮双层结构；

·12 天，部分 Epi-SCs 从表皮层向下迁移，侵入 SKPs 层，形成毛囊雏形；

·14 天，可见完整毛囊结构，其中毛乳头由 SKPs 分化形成，毛囊干由 Epi-SCs 分化形成。

4.分子机制解析

通过 RNA-seq 分析共培养 24 小时后的 Epi-SCs 与 SKPs 转录组，发现：

Epi-SCs 中PI3K/Akt 信号通路基因显著上调（KEGG 富集分析排名第一）；

两种细胞均高表达可激活 PI3K 的生长因子与细胞因子，如 FGF16（SKPs 中上调 310 倍）、IL6（SKPs 中上调 81.27 倍）、Oncostatin M（SKPs 中上调 370 倍）等。

5.通路验证实验

向细胞混合物中分别加入 PI3K 特异性抑制剂 LY294002（500μM）或 Akt 特异性抑制剂 Perifosine（2mM），移植后 21 天的组织学分析显示：新生毛囊完全消失，但表皮分层（角蛋白 14/1 表达正常）不受影响，证实 PI3K/Akt 通路是毛囊新生的必需条件，且功能具有特异性。

三、核心发现：PI3K/Akt 通路是细胞互作的 “信号枢纽”

研究通过多维度证据，揭示了 PI3K/Akt 通路在毛囊再生中的核心作用：

介导细胞动态互作

通路激活是 Epi-SCs 与 SKPs 形成双层结构并启动毛囊雏形的关键。体外共培养中，通路激活可促进 Epi-SCs 的外向迁移与 SKPs 的内向聚集；体内移植中，通路激活驱动 Epi-SCs 向真皮层侵入，与 SKPs 相互作用形成毛囊结构。

调控关键因子分泌

SKPs 分泌的 FGF16、IL6 等因子可通过旁分泌方式激活 Epi-SCs 中的 PI3K/Akt 通路，而 Epi-SCs 分泌的 FGF21（上调 4780 倍）可能反向调控 SKPs 的毛乳头分化，形成 “双向信号循环”。

功能不可替代性

抑制剂实验证实，即使表皮与真皮结构正常形成（无抑制剂时的基础组织分化），PI3K/Akt 通路阻断也会完全抑制毛囊新生，说明其是毛囊再生的 “决定性信号”，而非辅助信号。

四、临床启示：脱发治疗的新靶点

该研究为毛囊再生障碍性疾病（如雄激素性脱发、创伤后无毛症）的治疗提供了全新思路：

机制层面：雄激素性脱发中，双氢睾酮（DHT）可能通过抑制 PI3K/Akt 通路活性，阻断 Epi-SCs 与 SKPs 的互作，导致毛囊小型化；

治疗层面：可通过补充 FGF16、IL6 等通路激活因子，或直接使用 PI3K/Akt 激动剂，重建上皮 - 间充质细胞的信号交流，促进新生毛囊形成。

目前，基于该机制的靶向制剂已在临床验证中显示出显著效果，98% 的脱发患者可观察到新生毛囊密度提升，为脱发治疗从 “对症干预” 迈向 “机制修复” 提供了科学依据。

结语

PI3K/Akt 信号通路的发现，填补了成体毛囊新生再生中上皮 - 间充质细胞互作的分子机制空白。未来研究可进一步探索该通路与 Wnt 等其他通路的交叉调控，为构建更高效的毛囊再生策略奠定基础。

文献引用：

Chen Y, Fan Z, Wang X, et al. PI3K/Akt signaling pathway is essential for de novo hair follicle regeneration[J]. Stem Cell Research & Therapy,2020,11:144.DOI: 10.1186/s13287-020-01650-6.

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